Er erzichtete auf Luxus, kümmerte sich während der Mailänder Pest persönlich um die Kranken und gilt als Vorbild von Kirchenreform und christlicher Nächstenliebe.
Karl Borromäus wurde am 2. Oktober 1538 auf der Burg Arona am Lago Maggiore als dritter Sohn von Gilberto, Graf von Arona, und Margherita de' Medici geboren. Er entstammte einer sehr alten und wohlhabenden Familie. Die ursprüngliche Form seines Namens, "Buon Romeo" (Guter Pilger), tauchte in einigen seiner frühen Briefe auf und war ihm zeit seines Lebens wichtig. Die familiären Bande waren entscheidend für seinen schnellen Aufstieg, insbesondere da seine Mutter die Schwester des Kardinals Giovanni Angelo de' Medici war.
Die kirchlichen Würden und die blitzschnelle Karriere verdankte Karl Borromäus seinem Onkel, der am 25. Dezember 1559 zum Papst Pius IV. gewählt wurde. Bereits einen Monat später, am 31. Januar 1560, ernannte der Papst seinen gerade erst 21-jährigen Neffen zum Kardinal. Er übertrug ihm das Amt des Staatssekretärs und, am 8. Februar 1560, die lebenslange Verwaltung der Erzdiözese Mailand.
Die Familie Borromäus verfolgte eine klare Strategie der Allianzbildung und Machtkonsolidierung. Karl Borromäus blieb diesen Blutsbanden treu; er setzte sich für die Heirat seiner drei Schwestern mit Fürsten ein und sorgte für die Ausstattung anderer Familienmitglieder. Diese Familienallianzen bildeten ein Machtzentrum. Borromäus war geschickt darin, treue Gefolgsleute und eine "Klientel" nach dem Vorbild seiner eigenen "famiglia" zu sammeln. Er strebte die Schaffung einer sogenannten "kirchlichen Miliz" an, eines "Haufens von Hirten, die zu allem bereit waren... für die Seelen... unter der Leitung des Bischofs." Sein priesterliches Ideal war die Bildung eines geschlossenen "Körpers", dessen Teile organisch miteinander verbunden waren und dem Bischof als Kopf gehorchten – ein Modell, das für viele adlige Bischöfe der Gegenreformation prägend war.
Als nachgeborener Sohn war Karl Borromäus für das Bischofsamt bestimmt. Er erhielt 1545, im Alter von nur sieben Jahren, die Tonsur und wurde Kommendatarabt. Ab November 1552 studierte er Rechtswissenschaft in Pavia unter der Leitung von Francesco Alciati und promovierte am 6. Dezember 1559 im kirchlichen und weltlichen Recht. Obwohl er dem Waffenhandwerk nicht zugeneigt war, erhielt er eine klassische Bildung. Das Recht half ihm, seine Neigung zur Präzision und detailgenauen Gründlichkeit zu entwickeln.
Als Student war Borromäus las er außergewöhnlich viel. Er eignete sich schon früh die Werke wie Plinius, Aristoteles und Sallust an. In späteren Jahren in Mailand besaß er eine umfangreiche Bibliothek. In Rom gründete er die "Accademia delle Notti Vaticane" (Akademie der Vatikanischen Nächte), wo er und zukünftige Kardinäle und Bischöfe zwischen 1562 und 1565 zunächst profane Literatur (Cicero, Titus Livius) diskutierten. Diese humanistische Tradition des Renaissances wich jedoch allmählich einer Konzentration auf geistliche, schriftstellerische und patristische Themen. Borromäus entwickelte eine Kultur, die ausschließlich dem pastoralen Nutzen gewidmet war. Seine Lektüre konzentrierte sich auf die Kirchenväter (besonders Ambrosius und Cyprian) und Schriftexegeten. Ihm fehlte jedoch jegliche theoretische oder doktrinäre Leidenschaft; er war ein Mann der Tat, der das Gesagte in die Tat umsetzen wollte.
Ab 1560 häuften sich in Rom seine Ämter und Einkünfte. Er war Kommendatarabt mehrerer Abteien, Legat der Romagna, Protektor mehrerer Königreiche, Großpönitentiar, Administrator von Mailand und vor allem Staatssekretär. Er leitete eine "Casa" von 150 Personen. Obwohl die entscheidenden Ratschläge in der allgemeinen Politik von anderen Kardinälen kamen, vertraute Pius IV. dem jungen Karl, der als besonnen und zurückhaltend galt. Seine zahlreichen Interventionen waren administrativ und diplomatisch, etwa bei der Anweisung an Nuntien, alte Bischöfe zur Teilnahme am Konzil von Trient zu bewegen. Sein Jahreseinkommen war beträchtlich und stammte hauptsächlich aus Grundbesitz.
Eine innere "Bekehrung" führte dazu, dass Karl Borromäus am 17. Juli 1563 zum Priester und am 7. Dezember desselben Jahres zum Bischof geweiht wurde. Auslöser war der plötzliche Tod seines älteren Bruders Federico im Jahr 1562, den er an der Spitze der Familie ersetzen sollte, sowie seine Kontakte zu den Jesuiten und Theatinern. Für den jungen Kirchenmann verkörperte die Gesamtheit der vom Konzil von Trient verabschiedeten Reformdekrete das Ideal der bischöflichen Würde und Pflichten, welches er als entscheidende Offenbarung ansah. Borromäus war ein "Mensch des Ertrages und nicht der Blüte, der Taten und nicht der Worte". Er identifizierte sich vollständig mit dem im Konzil entworfenen idealen Bild des Bischofs und setzte alles daran, dieses Bild in seiner Person und seinem Amt zu verwirklichen.
Am 12. Mai 1564 zum Erzbischof von Mailand ernannt, entsandte Borromäus im Juni desselben Jahres Niccolò Ormaneto als Stellvertreter. Ormaneto, ein Priester von Format und Kenner des kirchlichen Reformwesens, organisierte umgehend eine Diözesansynode (Eröffnung am 29. August 1564), auf der ein strenges Programm zur Anwendung der tridentinischen Dekrete vorgestellt wurde (Residenzpflicht, Reduzierung der Pfründen, Sittenreform des Klerus). Es gab Widerstand, aber Borromäus sicherte sich päpstliche Breven, die ihm die Besteuerung der Pfründeninhaber erlaubten. Er bereitete die Gründung des Priesterseminars vor, das im Dezember 1564 den Jesuiten anvertraut wurde.
Im September 1565 traf Karl Borromäus selbst in Mailand ein, begleitet von einem Gefolge von etwa hundert Personen. Nach dem Tod seines Onkels, Pius IV., am 9. Dezember 1565, war er nicht nur in seinen eigenen Augen der logische Nachfolger auf dem römischen Bischofsstuhl. Aus dem Konklave ging jedoch der fromme und sittenstrenge Dominikaner Michele Antonio Ghislieri als Pius V.,hervor. Karl wandte sich nun ganz seiner diözese zu , die er nur noch seltenverließ : für Konklaven, das Heilige Jahr 1575, Besuche in der Schweiz und Venedig, Pilgerreisen nach Loreto und zum Grabtuch in Turin. Achtzehn Jahre lang, von 1566 bis zu seinem Tod, schloss sich der Erzbischof in seiner Kirchenprovinz in strengster Einhaltung der Beschlüsse des Trienter Konzils, der Wiederherstellung des alten Mailänder Ritus und der Seelsorge ein.
Mailand stand seit 1556 unter der Herrschaft von Philipp II. von Spanien, der den Gouverneur des Staates ernannte. Karl Borromäus geriet mehrfach in Konflikt mit dieser weltlichen Macht. Ein frühes Problem betraf die Einführung der Spanischen Inquisition in Mailand. Borromäus lehnte nicht die Verfolgung der "Novatoren" (Lutheraner, Calvinisten, Anabaptisten) ab, die besonders in der Lombardei verbreitet waren, sondern widersetzte sich entschieden den spanischen Verfahren (z. B. anonyme Anzeigen) und der Einmischung des Staates in kirchliche Angelegenheiten. Er hatte eine fast mittelalterliche Auffassung vom Verhältnis der beiden Gewalten. Für ihn waren diese Jurisdiktionskonflikte eine Grundsatzfrage von allgemeinem Interesse für die ganze katholische Kirche.
Er setzte seine eigene kirchliche Gerichtsbarkeit durch, stützte sich dabei auf seine legale bewaffnete "Familia" und griff bei Aufständen, Sekten und Missständen zu den Mitteln der kirchlichen Gesetzgebung, bis hin zur Exkommunikation des Gouverneurs Don Luis de Zuñiga y Requesens im Jahr 1573. Dieser Konflikt, der die päpstliche Diplomatie in Verlegenheit brachte, musste von Rom beigelegt werden. Borromäus erkannte, dass nur eine kohärente Organisation seiner Diözese dem weltlichen Zugriff standhalten konnte.
Borromäus verfolgte das Ziel, den Klerus in einen "Körper" zu verwandeln, indem er Organisationstechnik mit religiöser Ideologie verband. Er schuf ein Zusammenspiel von institutioneller Verwaltung und der Fähigkeit, Glauben zu erzeugen, und verband so Politik und Spiritualität. Er erhielt von den Päpsten außerordentliche Vollmachten als Erzbischof, Legat und Apostolischer Visitator, was ihm faktisch erlaubte, jede juristische Gegenwehr des weltlichen und regulären Klerus zu unterbinden. Er wollte, dass alles seinem Willen unterstand und eine Gemeinschaft von Männern schuf, die auf jedes seiner Zeichen hin bereit waren.
Borromäus festigte die Zwischenebene der Kirchenprovinz Mailand. Er berief regelmäßig Provinzialkonzilien (1566, 1569, 1571, 1576, 1579 und 1582) ein und nutzte seine Rolle als Apostolischer Visitator, um die suffraganen Diözesen zu zentralisieren. Die Wiederherstellung des Ambrosianischen Ritus im Jahr 1575 stärkte die territoriale Einheit und die Unterscheidung Mailands innerhalb der Kirche. Das Priesterseminar war die zentrale Institution. Borromäus gründete eine Reihe von Bildungseinrichtungen (wie das Seminar S. Giovanni alle Case Rotte und das Collegio Elvetico), die als Schulen für Kader dienten. Nicht Reichtum oder Gelehrsamkeit, sondern Disziplin – die körperliche und geistliche Führung des Willens im Dienst des Bischofs und der Seelsorge – war das oberste Kriterium.
Das Reformideal für den Klerus wurde durch die Begriffe servi, patres und angeli (Diener, Väter, Engel) ausgedrückt. Borromäus verlangte von Priestern und Bischöfen Askese, um der "Lethargie" entgegenzuwirken. Um dieses Ziel zu erreichen, gründete er 1578 die Oblaten des Heiligen Ambrosius, eine Diözesankongregation von Priestern, die dem Bischof und seiner Pastoral verpflichtet waren.
Während der schweren Pestjahre (1576-1578), der sogenannten "Pest des Heiligen Karl", zeigte sich seine unermüdliche Hingabe. Im Gegensatz zu den weltlichen Autoritäten und vielen Adligen, die die Stadt verließen, blieb Borromäus. Er organisierte die Seelsorge, kümmerte sich persönlich um die Kranken und Sterbenden, führte Bußprozessionen an und verkaufte Kirchenbesitz, um die Notleidenden zu versorgen.
Karl Borromäus starb am 3. November 1584 im Alter von 46 Jahren in Mailand, aufgerieben durch seine unablässige Arbeit und strenge Askese. Er wurde 1610 von Papst Paul V. heiliggesprochen und gilt bis heute als Prototyp des Bischofs der Gegenreformation. Sein Leben war die konsequente, akribische und machtvolle Umsetzung des Dekrets von Trient, das er mit seinem Körper und seinem Willen ins Leben schrieb. Die Kirche feiert seinen Gedenktag am 4. November.